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1987년 캘리포니아 어바인에 설립된 콜텍스 제약사는 250여 개의 신경제어 후보물질의 특허를 보유하고 있으며, 신경전달물질 장애로 인한 중추신경계 질환들(알츠하이머병, 파킨슨병, 주의력결핍과잉행동장애, 약물로 인한 호흡 저하증, 우울증, 정신분열증 등)의 개선을 위한 약물을 개발하는 신경의학 전문 제약사입니다. 콜텍스 제약사가 개발한 AMPAKINE은 뇌세포의 신경 신호전달에 관여하는 AMPAR (AMPA-type Glutamate Receptor)의 작용을 조절하는 물질로 AMPAR의 작용이 저해되어 신호전달에 문제가 있는 병증에 사용될 수 있는 신약입니다. 콜텍스사는 현재 임상2상을 마친 항우울증 치료제와 정신분열증 치료제를 Merck의 자외사인 Schering-Plough에 라이선스 아웃한 경험이 있으며, 프랑스의 2대 제약사인 Servier Lab.과 함께 파킨슨병과 알츠하이머병 치료제의 초기 전임상시험을 진행했던 기술력을 가지고 있습니다. 현재 임상2상에 3개, 전임상에 3개의 파이프라인을 가지고 있습니다. 엠파킨은 학습과 기억을 관장하는 AMPA 수용체의 양성 조절인자로서 GluR1-GluR4의 단위체들에 알로스테릭한 결합을 통해 수용체의 desensitization을 막고, 이온의 이동을 통한 막전류 형성을 지속시키며, 증폭하는 역할을 합니다. 최근 보고들에 따르면, 엠파킨은 AMPA 수용체의 작용과 관련된 대뇌회로의 자극을 유도하여 학습, 기억, 주의력, 호흡유지반응 등에 긍정적인 영향을 주는 것으로 확인되었습니다. 콜텍스사의 엠파킨류인 CX614, CX929는 AMPA 수용체의 잘 알려진 cyclothiazide 결합부위에 결합하여 고충격물질(high impact compounds)로서 작용하며, CX717, CX701, Org24448, Org26576은 AMPA 수용체의 또 다른 결합부위와 반응하는 저충격물질(low impact compounds)로서 작용합니다. 두 종류 모두 AMPA 수용체의 양성 조절인자이지만, 저충격물질들은 주로 신경세포의 활성전위를 증폭하는 기능을 가지고 있으며, 고충격물질들은 신경세포의 활성전위의 증폭뿐 아니라 지속도를 높여주는 역할을 합니다. 또한, 고충격물질은 BDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor)같은 neurotrophin류의 발현을 증가시켜 신경세포에서의 시냅스 형성과 전달, 신경세포의 생존과 분화를 촉진시킵니다. 따라서, BDNF의 결핍증세로 나타나는 불안, 우울증, 주의력결핍 과잉행동 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, Fragile X증후군 등의 치료에 엠파킨 물질이 사용될 수 있습니다. 또한, 최근 연구결과에 따르면 엠파킨 물질들이 성적욕구감퇴 현상을 개선하는 효과를 보임으로서 다양한 질환에 적용될 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. Cortex Pharmaceuticals사는 엠파킨류를 이용하여 뇌 신경 관련 질환들의 신약들을 개발하고 있습니다. 임상시험을 진행하고 있는 것들 중 CX717은 알츠하이머병과 약물로 인한 호흡저하증(Respiratory Depression) 치료제이며, CX1739는 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD)와 수면 무호흡증(Sleep Apnea) 치료제로 개발 중입니다. 약물로 인한 호흡 저하증은 진통제, 수면제, 마취제 등의 사용으로 인한 신경세포의 반응 감소로 무호흡 현상이 발생되어 생명을 잃을 수도 있습니다. 대략 17% 미만의 환자들에서 수술 후 호흡저하 증상이 나타나고 있습니다. 따라서, 수술이나 사고, 질병에 의한 통증제어를 위해 진통억제 약물들과 함께 길항제를 동시에 투여하게 되지만, 진통제의 효능이 현저히 감소하게 되는 부작용이 있습니다. 엠파킨을 이용한 비임상시험에서 나타난 결과를 보면, 맥파계(Plethysmography)를 이용한 측정에서 아편류 진통용 약물인 Fentanyl을 처리면 급격한 호흡저하 현상이 나타나지만, 진통제와 함께 CX717이나 CX614를 동시에 처리한 경우에는 진통억제의 감소현상 없이 정상 호흡을 유지하는 것으로 확인되었습니다. 척추동물의 심장박동과 호흡 조절은 뇌간의 PBC()에 있는 신경세포들에 의해 조절됩니다. PBC에 있는 신경세포들의 신호전달은 AMPA 수용체에 의해 조절되므로, 약물에 의한 호흡저해 발생시 AMPA 수용체를 자극할 수 있는 엠파킨을 투여하면 PBC의 신경세포들을 활성화시키고 호흡작용을 돕게 됩니다. 이러한 작용원리가 적용된 엠파킨 약물을 사용한 임상2상 시험 결과 탁월한 안전성과 효능이 검증되었습니다. Epicom Business Intelligence 보고서(2008)에 따르면, 글로벌 중추신경계(CNS) 질환 치료제 시장은 2007년 약 920억 달러 규모로 거대 치료제군에 속하는 가운데 모든 CNS 분야에 대한 관심이 고조되어 제약업계의 투자가 계속되고 있습니다. 그러나, 각종 질환들의 생물학적 현상들이 정확히 규명되어 있지 않아서 원인을 직접 치료하는 약물보다는 증상을 제어하는 방식으로 개발되고 있습니다. 우울증 및 정신분열증 부분은 기존 치료제와 비슷한 화합물들이 개발되고 있고, 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증 등은 새로운 작용 메커니즘을 가진 혁신 약물이 다수 개발 중입니다. 또한 여러 CNS 치료제들은 다양한 신경관련 질환을 대상으로 개발되고 있으며 인지 증상과 관련된 우울증 및 정신분열증 치료제에서 이러한 경향이 뚜렷합니다. 엠파킨은 신경세포의 신호전달수용체인 AMPAR에 결합하여 특이적으로 신경전달을 활성화시키는 화합물이며 여러 중추신경계 질환에 이용될 수 있습니다. 특히, 틈새 시장인 ADHD 약물시장의 경우 타사의 Adderall XR, Concerta, Strattera 등과 비교하여 부작용이 거의 없는 매우 안전한 약물로 검증되었습니다. 또한, 수술 중 통증완화를 위해 처방하는 마약류 약물들은 호흡을 저하시키는 부작용이 발생하게 되는데 일반적 처방으로 길항제를 투여하면 호흡저하증상은 개선되지만 환자의 통증 완화능력이 현저히 떨어지는 어려움이 발생하게 됩니다. 대체 약물이 없는 이러한 상황에서 AMPAKINE이 투여되면, 진통제의 작용은 억제하지 않고 부작용으로 발생하는 호흡저하를 회복시키는 결과를 보입니다. 따라서, 콜텍스사의 엠파킨들은 FDA의 승인과정 이후 약물로 인한 호흡저하 방지제로서 선도적 신약이 될 것으로 기대되고 있습니다.